Introducción
La
terapia inmunosupresora empleada para controlar y tratar el rechazo en los
pacientes trasplantados implica a su vez mayor susceptibilidad al desarrollo de
numerosas infecciones, que pueden comportarse en numerosas ocasiones de forma
agresiva y además tendrán menor expresividad clínica o podrán presentarse de forma
atípica.
Siendo
el diagnóstico más difícil, ampliando diagnóstico diferencial sin olvidar
además que la fiebre, síntoma guía de la infección, puede estar en algunos
casos ausente y en otros ser de origen no infeccioso.
Causas de fiebre de
origen no infeccioso: rechazo agudo, tratamiento con OKT3 o globulina antitimocítica,
tromboembolismo pulmonar o por toxicidad farmacológica.
Infecciones en el Trasplante
de Órgano
La
prevención de las complicaciones infecciosas es siempre preferible al
tratamiento de las mismas, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. Para ello
se administran antimicrobianos como profilaxis a toda población de riesgo para
prevenir una infección concreta. Es preciso que la infección tenga una
frecuencia alta (> 5%) y que la toxicidad del fármaco empleado sea
aceptable.
Una
actitud actualmente extendida es el denominado tratamiento anticipado que se
refiere a la administración de antimicrobianos, para prevenir el desarrollo de una
infección grave en pacientes aún asintomáticos y en los que se sabe que tienen
un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad.
Los
virus son la causa más frecuente de infección. Implican significativa
morbi-mortalidad, favorecen la aparición de ciertas formas de rechazo y
disfunción del injerto, facilitación de otras infecciones y la aparición de
neoplasias.
Las
infecciones bacterianas son más frecuentes en los pacientes receptores de
trasplantes y también las que ocasionan mayor índice de mortalidad. El
tratamiento antimicrobiano está limitado por la interacción con los
inmunosupresores y por la toxicidad del injerto, por lo que tiene peor
pronóstico que en la población no trasplantada.
Las
infecciones fúngicas son la tercera causa de infección en el trasplantado y la
mortalidad de las formas invasoras en estos pacientes es superior al 50%.
Clasificación de los pacientes
Clasificación
de los pacientes trasplantados según el tiempo transcurrido desde el trasplante:
Periodo
inicial (primer mes): frecuencia máxima de infecciones. La
mayoría de origen nosocomial (bacterianas y fúngicas).
Intermedio
(2-6 meses): las infecciones víricas son las más frecuentes. La incidencia de
infección bacteriana va disminuyendo. Aparecen microorganismos oportunistas.
Tardío
(7-12
meses): la incidencia se reduce hasta cifras similares a la población general. Infecciones
causadas por bacterias patógenas de la comunidad. Es posible la reactivación de
virus latentes. En algunos pacientes las infecciones oportunistas tardías son
debidas a la aparición de resistencias por el uso prolongado de profilaxis, sobreinmunodepresión,
aumento de edad del paciente.
Clasificación
según las infecciones más frecuentes según el órgano trasplantado:
Riñón:
Infecciones urinarias bajas y pielonefritis, bacteriemia primaria y neumonía.
Hígado:
Infección del lecho quirúrgico (absceso hepático o intraabdominal, peritonitis,
colangitis) y de la herida quirúrgica.
Corazón:
Neumonía, bacteriemia primaria, mediastinitis e infección urinaria.
Pulmón:
Neumonía, traqueobronquitis, bacteriemia primaria, infección urinaria y mediastinitis.
Páncreas:
Infección del lecho quirúrgico (herida quirúrgica, abscesos abdominales o
peritonitis), infección urinaria, osteomielitis, artritis.
Clínica y Diagnóstico
Existen
una serie de factores que condicionan manifestaciones clínicas atípicas o
formas paucisintomáticas:
Los
corticoides enmascaran la fiebre,
los inmunosupresores (azatioprina,
micofenolato) la leucocitosis y en
caso de neutropenia no aparecerán
imágenes radiológicas de condensación.
La
denervación del órgano trasplantado reduce la tos en el trasplante pulmonar y
el dolor local del injerto en el trasplante renal y hepático.
El
cuadro clínico puede presentarse como un síndrome febril sin foco o con
síntomas que sugieren una infección localizada:
–
Una infección urinaria se manifiesta con bacteriuria asintomática y la
pielonefritis sólo en ocasiones se acompaña de dolor a nivel del injerto.
–
La colangitis en el trasplante hepático se manifiesta por fiebre e ictericia
pero sin dolor en hipocondrio derecho.
–
En casos de meningitis pueden estar ausentes los signos meníngeos. Ante
cualquier síntoma neurológico no explicado (cefalea persistente, disminución
del nivel de consciencia) debemos sospecharla y realizar una punción lumbar.
La
infección por CMV (citomegalovirus) es la más frecuente en el paciente
trasplantado. El 60-90% de los receptores de trasplante de órgano sólido se
infectan por CMV, pero tan sólo en ausencia de profilaxis el 25-50% presentarán
enfermedad.
Puede
manifestarse como un síndrome febril con o sin leucotrombocitopenia sin
evidencia de una afectación visceral o como una enfermedad diseminada
(afectación de dos o más órganos).
Es
frecuente una linfocitosis atípica y aumento de transaminasas. Si afecta
órganos diana puede dar lugar a enterocolitis, neumonitis, meningitis o
hepatitis, aunque frecuentemente afecta al órgano trasplantado.
La
retinitis es excepcional. La infección suele producirse entre el segundo y el
tercer mes, aunque en la actualidad se describen cada vez con más frecuencia
episodios de enfermedad por CMV más allá de este periodo (enfermedad tardía por
CMV).
La
mediastinitis es de etiología principalmente bacteriana. Se manifiesta en las
primeras semanas postrasplante, fundamentalmente cardiaco y pulmonar. Cursa
como un cuadro infeccioso con drenaje de líquido purulento a través de la
herida y dehiscencia esternal.
Las
infecciones pulmonares son una de las complicaciones más graves por su alta
mortalidad. Los hallazgos radiológicos pueden estar ausentes o bien
evidenciarse infiltrados de escasa cuantía. Siempre debemos considerar en
nuestro diagnóstico diferencial la posibilidad de bacterias nosocomiales,
micobacterias, Legionella, Nocardia, citomegalovirus (CMV), Pneumocystis
jirovecii y Aspergillus.
La
principal causa de meningitis aguda es la infección por Listeria monocytogenes,
mientras que Cryptococcus neoformans es el principal causante de meningitis
subaguda o crónica. En caso de lesiones cerebrales focales debemos pensar en
Listeria, Toxoplasma gondii, Nocardia, procesos linfoproliferativos y
aspergiloma.
Ante
todo proceso diarreico hay que descartar infección por CMV, Clostridium
difficile, Salmonella y Campylobacter sin descartar otros procesos como
diverticulitis, enfermedad inflamatoria intestinal y procesos
linfoproliferativos.
La
infección por el virus de Epstein Barr (VEB) puede producir un cuadro de
mononucleosis infecciosa similar al paciente inmunocompetente, pero también
tiene un papel en los síndromes proliferativos postrasplante.
La
infección por adenovirus produce un cuadro de fiebre con faringitis, coriza y
conjuntivitis y es más frecuente a partir del 6º mes postrasplante.
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Clínica más frecuente según el periodo y el órgano trasplantado.
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Infecciones en el
Trasplante de Médula Ósea
Este
tipo de trasplantes tiene una serie de características diferenciales con
respecto a los de órganos sólidos, ya que resulta en una inmunodeficiencia
completa aunque transitoria del paciente. En relación con la progresión del
sistema inmune se distinguen tres periodos:
Primeras
3-4 semanas postrasplante: los factores de riesgo para la
aparición de infecciones son la neutropenia prolongada.
Desde
el día 30 al 100 postrasplante: la neutropenia
desaparece y comienza la reconstitución inmune, predominando el déficit de
inmunidad celular; las infecciones son más frecuentes en los receptores de
trasplante alogénico donde también aparece la enfermedad de injerto contra
huésped (EICH). Destacan por su frecuencia la infección por CMV en los que la
neumonitis es más frecuente que en trasplantados de órganos sólidos, cistitis
hemorrágica por adenovirus o virus BK, neumonía por Pneumocystis jirovecii y
finalmente candidiasis diseminada y aspergilosis.
>100
días postrasplante: esta fase es sólo propia de los
receptores de trasplantes alogénicos, debido a que padecen EICH crónica y
reciben fármacos inmunosupresores para ello. Estas infecciones tardías suelen
ser secundarias a bacterias encapsuladas.
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| Citomegalovirus (CMV) |
Atención del paciente en Urgenicas
El
primer paso sería realizará una historia clínica detallada (tipo de trasplante,
tiempo transcurrido desde el mismo, tratamientos de base e inmunosupresores,
infecciones virales crónicas, vacunaciones, viajes recientes, hospitalizaciones
previas, colocaciones de catéteres o prótesis y si realiza alguna profilaxis
antiinfecciosa como ganciclovir, aciclovir, fluconazol o cotrimoxazol).
La
exploración física debe ser meticulosa descartando inicialmente la presencia de
datos de inestabilidad hemodinámica.
Se
cursara una analítica básica (hemograma, coagulación, bioquímica y sedimento de
orina). Si es posible también se pedirán los niveles de inmunosupresores.
Se
deben hacer 2 hemocultivos, un urocultivo y si es preciso toma de exudados
sospechosos de infección para tinción de GRAM. Los cultivos son importantes antes de iniciar el tratamiento sin que
ello suponga una demora en el inicio del mismo.
Tratamiento
El
tratamiento empírico está indicado cuando la situación del paciente es grave
y/o cuando la etiología bacteriana es probable. Consultaremos con el especialista
según el órgano trasplantado tan pronto como sea posible.
La
toxicidad de los antimicrobianos en
los receptores de trasplante se produce fundamentalmente por dos mecanismos:
interacción farmacológica y suma de toxicidades. La interacción farmacológica
sucede con los antimicrobianos que utilizan el sistema del citocromo P450 que es
la principal ruta metabólica de la ciclosporina y tacrolimus.
•
Los antimicrobianos que inhiben el
sistema del citocromo P450 (macrólidos) aumentan las concentraciones en
suero de los inmunosupresores(es
necesaria una monitorización de los niveles de los habitualmente utilizados)
por otro lado aumentan la nefrotoxicidad y la neurotoxicidad.
•
Los antimicrobianos inductores del
citocromo P450 (rifampicina) aumentan el metabolismo de la ciclosporina/tacrolimus,
reducen sus niveles en suero y aumentan el riesgo de rechazo agudo, por lo que se debe evitar su uso. Si es
imprescindible su utilización es preciso aumentar la dosis basal de
inmunosupresores hasta conseguir niveles adecuados, siendo esto último muy
difícil; por lo tanto, si es posible es mejor evitar el uso de rifampicina.
Los
aminoglucósidos no interfieren en el
metabolismo de la ciclosporina/tacrolimus, pero el tratamiento combinado es muy nefrotóxico por lo que es preciso monitorizar la función renal y aplicar
el aminoglucósido en dosis única diaria y suspenderlo lo antes posible.
Cotrimoxazol
también aumenta la toxicidad de ciclosporina y tacrolimus. No se han descrito interacciones
significativas entre los antimicrobianos y los restantes inmunosupresores
(azatioprina, micofenolato y prednisona).
Los
betalactámicos son los
antimicrobianos más seguros en los receptores de trasplante, pero se debe
evitar el uso de imipenem en pacientes con patología neurológica.
En
Urgencias se iniciará un tratamiento antiinfeccioso en la mayoría de los casos
de forma empírica, ya que será difícil el diagnóstico etiológico en los
primeros momentos.
Si
el enfermo está hemodinámicamente estable se tomarán siempre muestras
microbiológicas previas al inicio del tratamiento antibiótico.
Tratamiento
antibiótico empírico en función de la sintomatología infecciosa
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Localización
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Tratamiento
Empírico
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Alternativo
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Herida
quirúrgica
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Ceftazidima
1-2g/8H o cefepime 1g/8H o meropenem 1g/8H IV + vancomicina 1g/12H o teicoplanina
600mg/24H IV
|
Al
Betalactámico: aztreonam 1-2g c/8H IV o ciprofloxacino 400mg/8-12 H IV
Al
glicopéptido: linezolid 600mg/12H IV o daptomicina 6-8mg/Kg/día IV
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Meningitis
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Polinuclear
Cefepime
2g/8H IV + ampicilina 2g/4H IV o meropenem 2g/8H IV
Si
relacionada con cirugía craneoencefálica: linezolid 600mg/12H IV
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Mononuclear
Cefepime
2g/8H IV + Ampicilina
2g/4H IV ± tratamiento antituberculoso ± aciclovir 10mg/kg/8H IV
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Sustituir
ampicilina por cotrimoxazol 20mg/kg día de TMP en 4 dosis)
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Neumonía
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Patrón
alveolar lobar agudo
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Alergia
a betalactámico: Aztreonam
1-2 g c/8 h iv
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<
1 mes post Tx (nosocomial)
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Cefepime
1-2g/8H IV o meropenem
o imipenem 1g/6-8H o piperacilinatazobactam
4g/6H
+
linezolid
600mg/12H IV o
vancomicina
1g/12H IV
±
amikacina 15mg/kg/día iv
±
antifúngicos
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1
mes post Tx comunitaria
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Levofloxacino
500mg/24H VO o IV o moxifloxacino 400mg/24H VO o IV
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Ceftriaxona
2g/24H o cefepime
1-2g/8H IV
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Patrón
intersticial difuso
Cefepime
1-2g/8H IV o meropenem o imipenem 1g/6-8H o piperacilina-tazobactam
4g/6H + ciprofloxacino
400mg/8-12H IV o levofloxacino
750mg/24H
IV + cotrimoxazol (20mg/kg/día de TPM en 4 dosis) ± tratamiento
antituberculoso ± ganciclovir
|
Al
betalactámico: aztreonam
1-2g c/8H IV
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Sospecha
de enfermedad
por CMV
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Ganciclovir
5mg/kg/12H IV 2-3 semanas seguido de valganciclovir 900mg/día hasta
cumplir 3
meses
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Foscarnet
60-120mg/kg/12H o cidofovir 5-7mg/kg IV una vez por semana durante 2
semanas y luego una vez cada dos semanas
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Reinfección
por VHB
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Lamivudina
(3TC) 150mg/12H 12 meses
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Adefovir
10mg/día 12 meses
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Reinfección
por VHC
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Ribavirina
800-1.200mg/día VO + IFNα 3MU 3 veces por semana o FNα-PEG 80-180μg
por semana
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Infección
por VHS,
VVZ
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Aciclovir
200mg/4H VO 5-7 días en infección orogenital por VHS y 5-10mg/kg/8H IV
7-10 días en encefalitis
por VHS, zoster o infección diseminada
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Famciclovir
o valaciclovir 500mg/12H VO 7 días en enfermedad mucocutánea
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Infección
asociada
a
catéter
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Vancomicina
1g/12H IV o teicoplanina 400mg/24H (+ retirada de catéter si es posible)
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Colección
intraabdominal
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Comunitaria:
amoxicilina/clavulánico 1-2g/8H IV o piperacilina/tazobactam 4/0,5g/8H
o
ertapenem 1g/24H IV
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Nosocomial:
piperacilina/tazobactam 4/0,5g/8H IV o meropenem 1g/8H o ceftriaxona 2g/24H
IV + metronidazol 500mg/8H
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Infección
urinaria
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Comunitaria:
ceftriaxona 1-2g/24H IV
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Nosocomial:
cefepime 1g/8-12H IV o ceftazidima 1g/8H IVo piperacilina/tazobactam 4/0,5g/8
H IV
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Criterios de ingreso
Cuando
se trate de infecciones leves y localizadas se valorará el inicio de
tratamiento antibiótico y observación domiciliaria para una nueva valoración en
un breve periodo de tiempo en consulta especializada. Sin embargo, en el caso
de que el paciente trasplantado presente fiebre e inestabilidad clínica o
hemodinámica debe ser ingresado para diagnóstico definitivo y tratamiento.
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